Cần Giờ là huyện duy nhất của Thành phố Hồ Chí Minh giáp biển, nằm ở phía Đông Nam, cách trung tâm thành phố khoảng 50 km đường bộ. Cần Giờ giống như một hòn đảo tách biệt với xung quanh, bốn bề là sông và biển. Sông Lòng Tàu chảy qua giữa huyện.

• Phía bắc ngăn cách với huyện Nhà Bè bởi sông Soài Rạp.
• Phía nam giáp biển Đông.
• Phía tây ngăn cách với các huyện Cần Giuộc và Cần Đước của tỉnh Long An, huyện Gò Công Đông của tỉnh Tiền Giang, ranh giới là sông Soài Rạp.
• Phía đông bắc ngăn cách với huyện Nhơn Trạch, tỉnh Đồng Nai bởi sông Lòng Tàu.
• Phía đông nam tiếp giáp với thị xã Phú Mỹ, tỉnh Bà Rịa-Vũng Tàu, ranh giới là sông Thị Vải.

Do bị ngăn cách với các địa phương khác bởi nhiều sông lớn, chưa có cầu bắc qua nên hiện tại đến Cần Giờ đều phải dùng phà, chủ yếu là phà Bình Khánh. Đường bộ quan trọng nhất ở Cần Giờ là đường Rừng Sác chạy từ Tây Bắc tới Đông Nam huyện, mới được nâng cấp xong giữa năm 2011.