Chiến tranh kéo dài, đồng ruộng bị tàn phá, sản xuất bị đình đốn; người chết vì tòng quân cho triều đình và quân khởi nghĩa rất nhiều. Cá biệt như vùng Ngân Già (huyện Nam Chân, nay thuộc huyện Nam Trực, tỉnh Nam Định), sau khi khởi nghĩa của Vũ Đình Dung bị đàn áp, gần như toàn bộ làng đó bị triệt hạ, chết gần hết. Trịnh Doanh ra lệnh đổi tên làng đó từ Ngân Già thành Lai Cách với ý miệt thị (lai cách mang nghĩa là "không ai đến"). Hoặc như khởi nghĩa quận He bị dẹp, mộ cha của thủ lĩnh Nguyễn Hữu Cầu bị tướng Phạm Đình Trọng quật lên tiêu huỷ. Những việc làm đó càng làm khoét sâu mối thù hận trong dân chúng bị bóc lột và đàn áp.

Về phía triều đình, để có lực lượng đối phó với các cuộc khởi nghĩa, Trịnh Doanh ưu đãi tướng sĩ để khuyến khích sự hăng hái của họ. Binh lính nòng cốt là lính Thanh - Nghệ, vì cậy có công nên trở thành kiêu binh. Mặt khác, vì muốn dẹp loạn bằng mọi giá, chúa Trịnh đã hạ lệnh đốt hết sổ sách thư từ, thu nhặt hết chuông khánh trong các chùa để đúc binh khí.

Nhân khi triều đình rối loạn, quan lại ở địa phương "cậy quyền thế ức hiếp dân, vật dụng trong dân gian cướp lấy đến hết", "dùng của như bùn đất..., coi dân như cỏ rác". Đời sống nhân dân lâm vào cảnh cùng khốn.
Mâu thuẫn giữa nông dân với địa chủ, giữa nhân dân với nhà nước phong kiến trở nên gay gắt, làm bùng nổ các cuộc khởi nghĩa.
Tiêu biểu nhất là cuộc khởi nghĩa của Trần Cảo đầu năm 1516 ở Đông Triều (Quảng Ninh).
Nghĩa quân cạo trọc đầu, chỉ để ba chỏm tóc, gọi là "quân ba chỏm". Nghĩa quân ba lần tấn công Thăng Long, có lần chiếm được kinh thành, vua quan nhà Lê phải chạy vào Thanh Hoá.
Các cuộc khởi nghĩa trước sau đều bị dập tắt, nhưng đã góp phần làm cho triều đình nhà Lê càng mau chóng sụp đổ.