Ngay sau khi chiếm được ba tỉnh miền Đông Nam Kì, thực dân Pháp đã bắt tay ngay vào việc thiết lập bộ máy thống trị và tiến hành bóc lột về kinh tế nhằm biến nơi đây thành bàn đạp để đánh chiếm Cam-pu-chia, rồi chiếm nốt ba tỉnh miền Tây Nam Kì.
Pháp xây dựng bộ máy cai trị có tính chất quân sự từ trên xuống dưới ; đẩy mạnh Chính sách bóc lột bằng tô thuế, cướp đoạt ruộng đất của nông dân, ra sức vơ vét lúa gạo để xuất khẩu, mở trường đào tạo tay sai ; xuất bản báo chí nhằm tuyên truyền cho kế hoạch xâm lược sắp tới.

Trong khi đó, triều đình Huế vẫn tiếp tục thi hành các chính sách đối nội, đối ngoại lỗi thời.

- Vào ngày 1-9-1858, Pháp nổ súng tấn công Đà Nẵng.

- Quân dân ta dưới sự chỉ huy của Nguyễn Tri Phương đã đứng lên lập phòng tuyến anh dũng chống trả.

- Sau 5 tháng, Pháp chỉ chiếm được bán đảo Sơn Trà.

- Ngày 17-2-1859, Pháp tấn công thành Gia Định, quân triều đình chống cự yếu ớt rồi tan rã.

- Ngày 24-2-1861, quân Pháp chiếm được Đồn Chí Hòa rồi đánh chiếm lần lượt các tỉnh miền Đông là Định Tường, Biên Hòa và thành Vĩnh Long.

- Ngày 5-6-1862, triều Đình Huế kí với Pháp Hiệp ước Nhâm Tuất, thừa nhận quyền cai quản của Pháp ở ba tỉnh miền Đông Nam Kì (Gia Đinh, Định Tường, Biên Hòa) và đảo Côn Lôn