Trịnh – Nguyễn phân tranh là thời kỳ phân chia giữa chế độ "vua Lê chúa Trịnh" ở phía Bắc sông Gianh (sử gọi là Đàng Ngoài) và chúa Nguyễn cai trị ở miền Nam (Đàng Trong), mở đầu khi Trịnh Tráng đem quân đánh Nguyễn Phúc Nguyên năm 1627 và kết thúc vào cuối thế kỷ 18 khi nhà Tây Sơn đánh đổ cả chúa Nguyễn lẫn chúa Trịnh.

Ban đầu, cả thế lực họ Trịnh và họ Nguyễn đều mang khẩu hiệu "phù Lê diệt Mạc" để lấy lòng thiên hạ và thề trung thành với triều Hậu Lê. Sau khi nhà Mạc đã bị đánh đổ, trên danh nghĩa, cả Chúa Trịnh và Chúa Nguyễn đều là bề tôi của nhà Hậu Lê, cả Đàng Trong lẫn Đàng Ngoài đều là lãnh thổ của nhà Lê. Nhưng trên thực tế thì cả hai tập đoàn phong kiến này đều tạo thế lực cát cứ cho riêng mình, vua nhà Hậu Lê đã không còn thực quyền nên không ngăn chặn được sự phân tranh giữa hai họ Trịnh – Nguyễn. Nước Đại Việt trong giai đoạn này bị chia cắt hơn 150 năm.

Bối cảnh: năm 1527, Mạc Đăng Dung cướp ngôi nhà Hậu Lê lập ra nhà Mạc. Năm 1533, tướng cũ của nhà Lê là Nguyễn Kim lập con vua Lê Chiêu Tông lên ngôi, tức là Lê Trang Tông. Năm 1545, Nguyễn Kim bị sát hại, con rể là Trịnh Kiểm lên thay. Để nắm trọn binh quyền, Trịnh Kiểm đầu độc giết con cả của Nguyễn Kim là Nguyễn Uông. Em của Uông là Hoàng lo sợ bị anh rể hại, nên nghe theo lời khuyên của Nguyễn Bỉnh Khiêm, xin vào trấn thủ Thuận Hóa. Trịnh Kiểm cho rằng đất ấy là nơi xa xôi, hoang vu nên đồng ý cho đi, nhằm mục đích mượn tay quân Mạc giết Hoàng. Tuy nhiên, không những đánh bại quân Mạc, Nguyễn Hoàngcòn lấy được lòng dân Thuận Hóa.

Mải đối phó với nhà Mạc, Trịnh Kiểm cho Hoàng kiêm trấn thủ luôn Quảng Nam. Năm 1570, Trịnh Kiểm chết, con cả là Trịnh Cối lên thay. Cối không màng chính sự, bị em là Trịnh Tùng đoạt quyền. Cối cùng đường đầu hàng nhà Mạc và chết già ở đất Bắc.

Trịnh Tùng nắm đại quyền, thao túng triều đình, cho người ám sát vua Lê Anh Tông lập vua nhỏ là Thế Tông. Năm 1592, Trịnh Tùng đánh chiếm được Thăng Long, đuổi họ Mạc chạy lên Cao Bằng. Khi rước được vua Lê về kinh thành, Trịnh Tùng bắt đầu tính tới người cậu Nguyễn Hoàng phía nam.